PI3K抑制剂——癌症治疗的新选择

在人类肿瘤细胞中，PI3K–AKT–mTOR信号通路是最常见的失调通路。但这条通路又是如此重要，涉及到正常细胞的代谢、生长与繁殖，而肿瘤细胞也靠着这条通路维持着生长、转移与扩散。在肿瘤细胞中，这条通路被异常激活，包括PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1 、MTOR等多种抑癌基因组发生改变。

临床研究表明，靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制剂对治疗肿瘤有积极作用，包括PI3K 与AKT抑制剂、异构mTOR抑制剂与催化mTOR抑制剂都有显著的抗肿瘤效果。目前已有40多种化合物进入临床试验，但只有两个mTOR抑制剂temsirolimus 与everolimus、两个PI3K抑制剂idelalisib与copanlisib被FDA批准上市。

虽然这类新型抑制剂尚未研究成熟，仍有很多问题需要解决，但是从目前情况来看，它们还是有着明显的优点，该类药物可以利用生物标志物来确定用药，以满足个体化与精准治疗。下面让我们详细了解该类抑制剂。

mTOR抑制剂

mTOR是丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶，具有两种蛋白质复合物亚型，mTORC1与mTORC2。mTOR通路是哺乳动物代谢调节的中枢，参与多种细胞与组织的生理活动。活化mTORC1使其下游通路PI3K和AKT增加蛋白质、脂质和核苷酸的合成，减少细胞自噬；mTORC2也是通过调节下游激酶延长细胞寿命。mTOR抑制剂主要包括变构mTOR抑制剂(Allosteric mTOR inhibitors)与mTOR激酶抑制剂(mTOR kinase inhibitors)。

Temsirolimus是变构mTOR抑制剂雷帕霉素的前药，可以通过静脉注射发挥药效。2007年，由美国FDA批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。Temsirolimus与FKBP-12蛋白结合，形成的蛋白-药物复合物，抑制 mTOR 控制细胞分裂， 导致肿瘤细胞在 G1期生长停滞。在肾细胞癌细胞株的体外试验中，该药可抑制 mTOR 的活性，导致低氧诱导因子 HIF-1、HIF-2α及血管内皮 生长因子的水平降低。Everolimus是另一种雷帕霉素衍生物，于2009年由美国FDA批准上市。该药可以用于多种癌症的治疗，包括晚期肾细胞癌、停经后乳腺癌、胰腺神经内分泌瘤等。与白蛋白结合的雷帕霉素纳米微粒注射剂目前处于临床试验II期，研究表明，该药对低磷血症、贫血、血小板减少症有治疗作用，对晚期肾细胞癌有部分应答。

非变构mTOR抑制剂可以竞争性地抑制mTOR激酶，包括mTORC1 与mTORC2，所以也叫mTOR激酶抑制剂。该类抑制剂可以阻止由 mTORC1抑制剂造成的AKT活化形成的反馈调节，所以，该类药物比mTORC1抑制剂具有更强的抑制效果。

PI3K–AKT–mTOR信号转导示意图

Vistusertib是mTORC1 与mTORC2抑制剂， 主要集中在对弥漫性大B细胞淋巴瘤与乳腺癌的研究，目前处于临床试验II期，研究显示，该药与fulvestrant相比，却未能证明对雌激素受体(ER)阳性晚期或转移性乳腺癌患者有益。Sapanisertib也为口服mTORC1/2双重抑制剂，已通过临床试验I期的安全性与耐受性评价，目前正在进行多种实体瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的临床试验II MATCH期研究。也有其他mTORC1/2抑制剂处于开发中，但它们的临床试验效果却不尽理想。

理论上，mTOR激酶抑制剂具有双重抑制mTORC1/2的效果，也具有良好的耐受性，但是在实际临床研究中却不能表现出更好的活性。mTORC1抑制剂已上市多年，其治疗效力已得到充分的证明。将来哪种抑制剂会更胜一筹，目前仍是雾里看花。

Pan‑PI3K 抑制剂

Pan‑PI3K 抑制剂目前抑制4种PI3K亚型，即PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ与 PI3Kδ。这些化合物具有广谱的活性，但也具有脱靶风险与毒性。目前，除了copanlisib之外，由于活性问题或安全性考虑，没有panPI3K抑制剂被批准用于临床。

Buparlisib由Novartis公司研发，是一种可口服的高效的panPI3K抑制剂，也是目前经历测试最多的Pan-PI3K抑制剂。在III期BELLE­2试验数据显示，联用buparlisib 与fulvestrant可以增加绝经后乳腺癌患者的生存率。

BGT226是Pan‑PI3K与mTOR的双重抑制剂，目前已进入临床试验I期。理论上，双重抑制剂会有更强的抑制效果，但是不出意外的话，这类药物的毒性也是成倍增加。

PI3Kα是PI3K四个亚基之一，在PI3K通路中起到重要作用，目前，已有多个抑制剂进入临床试验。Alpelisib由Novartis公司研发，目前已进入临床III期研究，主要用于乳腺癌的治疗。其他PI3Kα抑制剂也陆续进入临床试验，Takeda公司的TAK-117与Roche公司的GDC-0077/ RG6114，将是Alpelisib的有力竞争者。

作为PI3Kβ抑制剂的GSK2636771，用于治疗PTEN实体瘤，目前处于临床试验I/IIa FTIH 研究中。另一种PI3Kβ抑制剂，SAR260301对多种晚期实体瘤的治疗正在研究中，药动学表明，SAR260301在体内排出迅速，不能作为长效的抑制剂。

PI3Kγ抑制剂不仅具有抗肿瘤活性，也可以增加免疫检查点抑制剂的活性，恢复肿瘤细胞对免疫细胞的敏感性。IPI­549是一种口服的PI3Kγ抑制剂，单独使用或与免疫检查点抑制剂nivolumab联用，用于治疗多种癌症或者黑色素瘤。

PI3Kδ在B细胞信号转导中起重要作用，在多种血液恶性肿瘤中扮演重要角色。目前PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib已获批准，与rituximab联用，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。Duvelisib是另一种高效的PI3Kγ与 PI3Kδ抑制剂，目前已进入临床试验III期。

AKT抑制剂

AKT，又称为蛋白激酶 B(PKB)，是一类丝氨酸 /苏氨酸激酶，属于AGC激酶家族，与 PKA(蛋白激酶A)和 PKC(蛋白激酶C)具有高度同源性。AKT包含3种亚型：AKT1、AKT2 和 AKT3，每种亚型都 有独特的功能和表达图谱。AKT有许多结合位点， 影响mTORC1的活性，进而调节下游的PI3K-AKT-mTOR信号通路。

MK­2206具有抑制AKT1、AKT2的活性，较少地抑制AKT3。临床研究发现，该药对晚期实体瘤并无明显响应；在一项乳腺癌研究中，MK­2206可以改善患者的CR率。Miransertib是另一种AKT抑制剂，对多种实体瘤的作用正在研究中。ARQ 751作为下一代变构Pan-AKT抑制剂与Miransertib有较大的差别，目前已经进行了对多种实体瘤的剂量研究，临床前试验表明，该药对多种蛋白PIK3CA、PIK3R、AKT1E17K、PTEN具有明显的抑制作用。另外，有TAS­117作为非ATP竞争性AKT抑制剂正处在临床I期研究中，Uprosertib作为ATP竞争性AKT抑制剂也处于临床I期，正开展多种晚期实体瘤试验研究。

展望

目前，大多数PI3K–AKT–mTOR通路抑制剂虽已进入临床试验，但对其中的一些问题仍处于争论状态，之后的临床试验数据将会呈现答案。目前，多重抑制剂与单一抑制剂这两类药物的治疗效果仍在争论之中，对于该类药物的安全性与毒性目前认知也比较少，对于研发低毒高效的药物仍有很长的探索之路。

参考资料

1.Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway?

2.Seeking alpha in PI3K inhibition.

3.Pi3K inhibitors as new cancer therapeutics: implications for clinicaltrial design.

4.Novel Molecular-targeted Antitumor Drugs-PI3K Inhibitor.

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